[뇌의 방어막] 혈뇌관문의 기능 그리고 마약

뇌는 인간 생명 활동의 중심이며, 외부 환경으로부터 가장 철저하게 보호받아야 할 기관입니다. 우리 몸은 이러한 보호를 위해 독특한 생리학적 장벽인 혈뇌관문(Blood-Brain Barrier, BBB)을 가지고 있습니다. 이 장벽은 뇌를 보호함과 동시에 신경계에 영향을 줄 수 있는 많은 물질의 출입을 제한하며, 신경과학과 약리학 분야에서 중요한 연구 주제가 되어 왔습니다. 본 글에서는 혈뇌관문의 구조, 기능, 형성 기전, 약물 전달에 미치는 영향, 질병과의 연관성 등을 다각적으로 살펴보겠습니다.

혈뇌관문이란 무엇인가

혈뇌관문은 뇌 모세혈관의 내피세포로 형성된 반투과성 장벽으로, 혈액 속 물질이 뇌 조직으로 이동하는 것을 엄격하게 조절합니다. 이 장벽은 약 20세기 초, 독일의 신경학자 파울 에를리히(Paul Ehrlich)가 염색 실험을 통해 처음 개념화하였습니다. 1885년, 그는 염료를 혈관에 주사했을 때 뇌가 염색되지 않는 현상을 관찰했고, 후속 연구에서 혈뇌관문의 존재가 과학적으로 입증되었습니다.  이 구조는 뇌를 독성 물질, 병원체, 과도한 이온 및 신경전달물질의 변동으로부터 보호하는 동시에, 산소, 포도당, 아미노산 등 필수 물질은 선택적으로 통과시킵니다. 따라서 혈뇌관문은 신경계의 항상성을 유지하는 핵심 보호 메커니즘입니다.

혈뇌관문의 구조적 특징과 형성

혈뇌관문은 뇌 내 모세혈관의 내피세포(tight junction)들이 매우 밀접하게 결합된 구조를 가지고 있으며, 이를 통해 혈액 내 물질의 무분별한 확산을 방지합니다. 이 내피세포는 일반 혈관보다 핀옥시토시스(pino- or transcytosis)가 낮으며, 주변에는 페리사이트(pericyte), 성상세포(astrocyte), 기저막(basement membrane)이 함께 기능하여 장벽을 강화합니다.  Daneman et al.(2010)의 연구에 따르면, 성상세포의 발달이 혈뇌관문의 기능 성숙에 큰 역할을 하며, 이들의 종말발(feet)은 내피세포를 둘러싸며 신호 전달에 관여합니다. 이러한 구조는 BBB가 단순한 물리적 장벽이 아닌, 동적인 생리학적 시스템임을 보여줍니다. 혈뇌관문은 태아 발달 중에도 점차 형성되며, 그 형성과 유지에는 Wnt/β-catenin 신호전달 경로가 중요한 역할을 합니다.  혈뇌관문은 단지 혈관의 부산물이 아닌, 분자적 제어를 받는 특수 조직임입니다.  또한, 성상세포와 페리사이트가 내피세포에 신호를 전달해 혈관의 투과성을 조절하는 것도 형성에 중요한 역할을 합니다.

혈뇌관문의 생리적 기능, 왜 있는가?

혈뇌관문은 신경계의 항상성(homeostasis)을 유지하는 데 있어 중심적인 기능을 합니다.  아무 물질이나 뇌로 들어오지 못하게 합니다.  첫째, 뇌에 필요한 영양분과 가스(산소, 이산화탄소 등)를 선택적으로 공급합니다. 예를 들어, 포도당은 GLUT1 수송체를 통해 BBB를 통과합니다.  둘째, 뇌에서 발생하는 노폐물은 P-glycoprotein과 같은 배출수송체(efflux transporter)를 통해 혈액으로 방출됩니다. 이 기능은 특히 신경독성 물질이 뇌 내에 축적되는 것을 방지하는 데 중요합니다.  셋째, 면역세포의 접근을 제한함으로써, 과도한 염증 반응을 차단합니다. 하지만 이로 인해 뇌는 감염에 취약해지는 이중적인 성격을 갖게 됩니다. 이를 '면역 특권 영역(immune privileged site)'이라고 부르며, 이는 신경염증 질환 연구의 중요한 관점이 되었습니다.  혈뇌관문은 대부분의 병원균에 대해 높은 방어력을 보입니다. 하지만 일부 바이러스(HIV, HSV, 일본뇌염 바이러스 등)와 세균(Neisseria meningitidis 등)은 BBB를 통과하거나, BBB 자체를 약화시켜 뇌로 침투합니다.  수막염, 뇌염, HIV 관련 신경병증 등에서 매우 중요한 질병 메커니즘이 됩니다. 

혈뇌관문 때문에 약물 전달이 힘들다?

혈뇌관문은 대부분의 고분자 약물 및 수용성 약물의 통과를 차단하므로, 중추신경계 치료제 개발에 있어 큰 장벽으로 작용합니다. 예를 들어, 항암제 도옥소루비신(doxorubicin)은 BBB를 통과하지 못해 뇌종양 치료에 효과가 제한됩니다.  Pardridge(2005)의 논문에서는 혈뇌관문을 통과할 수 있는 소분자약물의 특성(MW < 400 Da, 지용성)이 정리되었으며, 이를 바탕으로 새로운 전달 시스템이 개발되었습니다. 대표적인 예로 나노입자, 리포좀, 지질 기반 전달체, 집속 초음파(focused ultrasound) 등이 연구되고 있습니다.  특히 최근에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)나 유전자 치료제의 BBB 통과를 위한 '수송체 매개 전달(transporter-mediated delivery)' 방식도 활발히 연구되고 있습니다.  혈뇌관문 때문에 약물의 뇌에 작용할려는 시도는 큰 도전이 되어 왔습니다. 

혈뇌관문이 손상되면 어떻게 되는가?

혈뇌관문이 손상되면 뇌는 염증, 부종, 독성 물질의 침투에 취약해지며, 이는 다양한 신경 질환으로 이어질 수 있습니다. 대표적으로 알츠하이머병, 다발성 경화증(MS), 파킨슨병, 간성 뇌증 등에서 BBB의 투과성 증가가 관찰됩니다.  Zlokovic et al.(2008)은 MRI 기반 영상기법으로 초기 알츠하이머 환자들의 BBB 파괴 지표를 관찰하였고, 이는 아밀로이드-β의 뇌 축적과 연관이 깊다는 것을 밝혔습니다. 또한 다발성 경화증에서는 림프구가 BBB를 뚫고 뇌에 침투하여 신경 탈수초화를 유발합니다.  한편, 뇌졸중 후에도 BBB의 급격한 파괴가 발생하며, 이는 2차 손상을 가속화합니다. 따라서 BBB의 보호는 신경계 질환의 예방과 회복에 필수적인 요소로 간주됩니다.

아쉽다.  마약과 혈뇌관문

혈뇌관문이 마약을 완전 차단할 수 있었다면 마약이 문제가 되지 않았을 것입니다.  일부 마약류는 혈뇌관문(BBB)을 비교적 쉽게 통과할 수 있습니다. 마약 중 다수는 지용성이 높고 분자량이 작아, BBB의 선택적 투과성 조건을 만족하기 때문에 신속히 뇌에 도달합니다. 예를 들어, 코카인, 메탐페타민, 헤로인 등의 마약은 지질막을 통과할 수 있는 특성을 지녀 BBB를 빠르게 넘고, 도파민 시스템에 작용하여 강한 쾌감과 중독성을 유발합니다. 특히 헤로인은 모르핀보다 더 지용성이 높아 BBB를 통과하는 속도가 더 빠르며, 뇌에 도달한 뒤 다시 모르핀으로 전환되어 효과를 나타냅니다.  일부 마약은 혈뇌관문의 보호기능을 우회하거나 능가하며 뇌에 직접 작용하여 강한 중독성과 신경계 손상을 유발합니다.  마약은 생각하지도 말아야 합니다.